29.marzo.2017

Congresso ESC 2014: Alirocumab, trattamento sperimentale per l'ipercolesterolemia, efficace in 4 trial del programma ODYSSEY

04/09/2014

Congresso ESC 2014: Alirocumab, trattamento sperimentale per l'ipercolesterolemia, efficace in 4 trial del programma ODYSSEY

Buone nuove dal Congresso ESC: i risultati di 4 studi pilota del programma di fase clinica III “Odyssey”, che hanno visto l'impiego del farmaco sperimentale alirocumab in soggetti affetti da ipercolesterolemia, hanno di fatto promosso il nuovo trattamento, documentando una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (50%-60% - endpoint primario di efficacia) per oltre un anno in diverse tipologie di pazienti al top delle migliori terapie disponibili per il trattamento dell'ipercolesterolemia (statine).
I risultati lusinghieri ottenuti nei 4 studi sono stati rimarcati nel corso della presentazione degli stessi, al punto da portare il moderatore della sessione ad asserire di essere in presenza a risultati di rilevanza paragonabile a quelli dello studio 4S, che dimostrò per la prima volta un beneficio derivante dall'impiego di statine nell'ormai lontano 1994.

Razionale di impiego
Nonostante l'ampia disponibilità di terapie ipocolesterolemizzanti efficaci, una proporzione significativa di pazienti a rischio elevato potrebbe necessitare di riduzioni ulteriori di colesterolo LDL non raggiungibili con ulteriori incrementi di dose delle terapie disponibili.
La ricerca di nuove opzioni terapeutiche ha portato allo sviluppo di una nuova classe di farmaci ipocolesterolemizzanti, gli inibitori della PCSK9, di cui è capostipite alirocumab, sviluppato da Sanofi e Regeneron. Alirocumab è un anticorpo monoclonale avente come target la proteina PCSK9, responsabile della degradazione dei recettori epatici del colesterolo LDL. Ciò fa sì che il colesterolo LDL venga internalizzato nel fegato per essere metabolizzato e rimosso dal circolo sanguigno. Questo meccanismo d'azione non è alternativo all'azione degli altri farmaci che trattano la colesterolemia ma è additivo o sinergico, come ha dichiarato il professor Claudio Borghi, Professore Ordinario di Medicina Interna dell'Università degli Studi di Bologna nel corso di un incontro di approfondimento per la stampa italiana tenutosi a latere delle sessioni congressuali.

Disegno degli studi

  • ODYSSEY FHI e FHII: 735 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) in trattamento con statina alla massima dose tollerata, non a target di colesterolo LDL(<70 mg/dL  con storia di malattia CV, <100 mg/dL senza storia di malattia CV) sono stati randomizzati al trattamento quindicinale con 75 mg di alirocumab o con placebo. La dose era raddoppiata a 150 mg se i livelli di colesterolo LDL dei pazienti si mantenevano al di sopra di 70 mg/dL ad 8 settimane dall'inizio del trattamento.
  • ODYSSEY COMBO II: lo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di alirocumab in 720 pazienti a rischio CV elevato nonostante il trattamento con una statina al massimo dosaggio. I pazienti nel braccio attivo del trial erano trattati con 75 mg di alirocumab a cadenza quindicinale, dose aumentata a 150 mg se i livelli di colesterolo LDL rimanevano al di sopra di 70 mg/dL ad 8 settimane dall'inizio del trattamento. I pazienti allocati nel braccio di controllo del trial, invece, erano trattati con ezetimibe 10 mg/die.
  • ODYSSEY LONG-TERM: lo studio ha valutato sicurezza ed efficacia di alirocumab in 2341 pazienti con FH eterozigote o a rischio elevato di eventi CV in trattmento con statina alla massima dose tollerata con l'aggiunta (o meno) di altro farmaco ipolipemizzante ma con livelli di colesterolo LDL >70 mg/dL. Questi sono stati randomizzati al trattamento quindicinale con alirocumab 150 mg o a placebo. L'endpoint primario di efficacia era la riduzione dei livelli di colesterolo LDL a 24 settimane, ma il trial continuerà a valutare i pazienti oltre l'arco di un anno.


Risultati:
 

  • ODYSSEY FHI e FHII: considerando i pazienti con FH eterozigote in trattamento con statina alla massima dose tollerata, quelli randomizzati al trattamento con alirocumab hanno sperimentato una riduzione dei livelli di colesterolo LDL del 51-58%  rispetto a quelli allocati nel gruppo di controllo. Inoltre, una percentuale molto elevata di pazienti in trattamento con alirocumab ha raggiunto i valori di colesterolo LDL target (72%-81%). Quanto agli eventi avversi, infine, questi sono stati generalmente sovrapponibili con il placebo.
  • ODYSSEY COMBO II: considerando i pazienti a rischio CV elevato in trattamento con statina alla massima dose tollerata, quelli randomizzati al trattamento con alirocumab hanno sperimentato una riduzione del 51% dei livelli di colesterolo LDL alla 24 settimana di follow-up (riduzione del 30% vs ezetimibe). Inoltre, non solo l'80% dei pazienti allocati al trattamento con alirocumab non è dovuto ricorrere alla titolazione della dose di farmaco verso l'alto, ma il 77% di questi pazienti ha raggiunto valori di colesterolo LDL target <70 mg/dL. Sul fronte della safety, infine, anche in questo caso gli eventi avversi documentati nel gruppo in trattamento con alirocumab sono risultati sovrapponibili con quelli rilevati nel gruppo di controllo (ezetimibe).
  • ODISSEY LONG TERM: considerando i pazienti a rischio CV elevato in trattamento con statina alla massima dose tollerata, quelli randomizzati al trattamento con alirocumab hanno sperimentato una riduzione dei livelli di colesterolo LDL del 62% rispetto a quelli allocati nel gruppo placebo. Inoltre, il 79% dei pazienti in trattamento con alirocumab ha raggiunto i valori di colesterolo LDL target <70 mg/dL. Non solo: un'analisi post-hoc (che dovrà essere confermata da trial di outcomes prospettici) ha documentato una riduzione anche dei tassi di eventi cardiovascolari maggiori. Quanto agli eventi avversi, inoltre, questi sono stati generalmente sovrapponibili con il placebo.


Alla luce di questi risultati, Sanofi e Regeneron stanno vagliando l'opportunità di anticipare alla chiusura di quest'anno la domanda di approvazione del farmaco alla FDA e all'EMA. E' possibile, pertanto, salvo imprevisti, ipotizzare l'arrivo del farmaco nel nostro Paese entro il 2017.

 
 

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